2019年11月17日

中国原创治疗阿尔茨海默病新药“九期一”预计年底上市 售价不超过3000元

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从看到“九期一”消息的那一天起,王磊(化名)就一直在关注,作为一名阿尔茨海默病人的家属,这些天,王磊每天上班的第一件事情,就是使用各种浏览器搜索,想看看“九期一”有没有最新的动态,“一直盼着能有特效药,哪怕只是能够缓解。”

“九期一”,学名甘露特钠胶囊(GV-971),用于轻度至中度阿尔茨海默病(俗称老年痴呆症),改善患者认知功能。“九期一”是以海洋褐藻提取物为原料,制备获得的低分子酸性寡糖化合物。

目前全球市场上销售的经过FDA批准的阿尔茨海默症药物共有奈哌齐、美金刚、卡巴拉汀、加兰他敏等5款,且治疗效果并不显著。

11月2日晚间,国家药监局发文表示有条件批准了“九期一”上市注册申请。消息传来,就引爆网络。一时间,质疑声、赞美声铺天盖地而来。

11月8日,“九期一”三期临床试验主要牵头人、北京协和医院张振馨教授接受北京青年报记者专访时一一回应了公众的质疑。

实际上,对于这些质疑,张振馨是早有心理准备的。毕竟“九期一”之前,全世界已经有整整17年没有治疗阿尔茨海默病的新药上市了,哪怕是对病情有所改善的,都寥寥无几。

资料显示,“九期一”是我国自主研发并拥有自主知识产权的抗阿尔茨海默病创新药,是由上海药物研究所、中国海洋大学和上海绿谷制药历时22年共同研制、开发的,也是全球首个糖类多靶抗阿尔茨海默症创新药物。还获得国家重大新药创制科技重大专项支持。

阿尔茨海默症俗称老年痴呆,是一种严重的神经系统退行性疾病,一旦患病,人的记忆、认知甚至是思维判断力都会慢慢丧失,这在临床上的主要表现就为记忆障碍、智力减退、运动平衡能力受损,如果严重,还会发生情绪和人格的改变,丧失生活自理能力甚至死亡。

北青报记者梳理后发现,目前对于“九期一”最大的争议点在于该药物在24-36周的有效性增长,以及安慰剂组在此期间的大幅下滑,这样的数据走向被认为略有怪异。就连首都医科大学校长饶毅也在社交平台上评价“谨慎为好”。

对此,张振馨的解释是“安慰剂效应”,“一般来说,安慰剂的疗效通常能够保持半年的作用,半年以后就不再有效了。”张振馨说,虽然4-24周两组数据看上去趋势相同,但在疗效曲线周两个组别之间每个相对基线变化值都有统计学意义,从这里就已经能够看出治疗组和安慰剂组疗效的明显差异了。在最后 12 周中,安慰剂效应逐渐消失,服用“九期一”的患者却越来越好,所以就形成了很明显的“喇叭口”,“安慰剂到底只是心里作用。”

“越往后吃,对比效果就会越明显。”张振馨告诉北青报记者,后期试验批准后,很快就会展开。到时候大家就能更清楚的看到服用“九期一”之后明显的效果了。

在北青报记者的采访中,不少质疑者质疑“九期一”的临床试验太短。陈强(化名)就是其中之一,他告诉北青报记者,临床试验时间过短就意味着,药效还不能被完全证明, “药监局也是有条件的批准。”陈强说,早在7月的时候,他就和业内不少人讨论过“九期一”,彼时,绿谷制药宣布,其研发的治疗阿尔茨海默症新药“甘露寡糖二酸(GV-971)”顺利完成临床三期临床试验。

“几年前绿谷制药曾因虚假宣传被媒体曝光过。”这也是让陈强和不少人颇为担忧的地方,但陈强也承认,之前有“过”,不代表现在依然有“过”。但让他最为不解的是,阿尔茨海默病是慢性病,“为什么要这么着急呢?”

张振馨没有回避这个问题,在她看来,不管绿谷之前是否存在一些问题,目前关注的是三期临床试验。“自从我代表北京协和医院成为九期一三期临床试验的负责人之一时,就一直帮助绿谷制药走国际标准化的道路。”张振馨说,绿谷公司一直在努力,特别是在关于“九期一”的研究支持上面,“不遗余力。”

张振馨认为绿谷公司需要进一步提高,所以“九期一”的三期临床试验,她特别要求绿谷公司请了全球CRO巨头艾昆纬(原昆泰)来全权负责三期试验方案设计(包括样本量的计算、观察时间、终点),并监督方案实施、质量控制、核查、分析统计,“业内都知道,昆泰负责,没有作弊的可能。”

“病人入组后,就会通知昆泰,然后他们会做出一个方案,定好随机号,根据这个号码来发药。”张振馨说,即使是她,也不知道病人吃得是药,还是安慰剂。除非有人在服药后有不舒服的状况产生,这时候就直接告诉昆泰,然后对方才会告诉病人,吃得是药还是安慰剂。否则,没人能够知道。

而对于“临床试验过短”的质疑,张振馨指出,9个月的试验其实已经是不短了,一般来说,安慰剂只能吃6个月。特别是近年来进行的希望能延缓或阻止病情进展的药物临床试验,虽然也是安慰剂对照研究,但也只是在基础治疗之上进行的,否则无法通过伦理委员会的批准。

由于阿尔茨海默症是一种退行性的疾病,呈现不可逆性病程,部分入组患者若长期服用安慰剂,有悖伦理。张振馨说,“九期一”的三期临床实验达到36周,已经是在伦理允许的情况下,最大限度地了解药物效用的方案。

张振馨说,阿尔茨海默病人一年不吃药分数至少MMSE要下降4分,她的病人两年没吃药,理论上来说,至少要下降8分,但实际情况确实,不但没有下降,分数还上去了,“真药真的是发挥了作用,但安慰剂没效果。这也能看出九期一起效快,而且是对症治疗。”

实际上,张振馨的40余名患者中,有不少服药4周就见效了,最长的也没有超过6周,“服药半年后,在未揭盲时进行中期分析,这些病人中有一部分有明显好转,有些人无好转。虽然不知道哪些人服用了安慰剂,哪些人服用了九期一,但这种差异提示九期一可能有效。”

“有个吃药的是大学老师,第一天讲完课,第二周又讲同样的内容,学生们就提意见,老师,讲过的东西怎么又讲一遍?他自己都忘了。不止这个,他还经常还没做完一件事情,就去做另外一件事情,对家人和周围的人都不关心。服药之后,思维变得敏捷了,出去讲课和做咨询,听众反应好。最明显的就是开始关心爱人了,会给爱人做饭,双十一会网购,一天能发几十封邮件。”这让张振馨颇为欣慰,“还有一个病人服药后就重新开始写文章,至今在报纸上发表了好几篇文章。”张振馨开玩笑地说,这名病人有“聪明基因”。

虽然盼着“九期一”能够快点上市,但王磊心中其实也有不少疑问,王磊的母亲得阿尔兹海默病已经4年了,最初确诊的时候,王磊还有些存疑——母亲除了总是忘性大,经常失眠,偶尔会莫名其妙发脾气外,并没有其他特别明显的症状,“当时是带母亲去看失眠,晚上总睡不着觉是很痛苦的。”

做了一些初步的检查之后,医生建议王磊带母亲去大医院看下神经内科,王磊照办了,后来专家诊断王磊的母亲得了阿尔茨海默症,病程在轻中度之间。最初服用了专家给开的药之后,王磊觉得母亲的状况好了很多,去医院复查也是如此,但慢慢地,母亲暴躁的时候越来越多,一句话不合适,一件小小的事情,都能让她暴跳如雷。

这一次,医生诊断母亲的病情已经发展至了中度,这让王磊特别想不通,“这不是说,我们之前吃的药都没有太大的作用吗?”

所以“九期一”出来之后,王磊特别关注的就是疗效,虽然也有不少文章答疑解惑,但王磊总觉得心里不踏实,“如果有药,尝试一下最好。”

王磊见医生给母亲做过量表,他当时就觉得其实量表中的有些内容并不能真实的反映出母亲的状态,因此当看到有人对“研究指标和采用的ADAS-cog量表疗效判定方法”提出质疑的时候,他就特别想知道“答案”。

公开资料显示,“九期一”的一、二、三期临床试验研究共有1199例受试者参加。其中三期临床试验由上海交通大学医学院附属精神卫生中心和北京协和医院牵头组织的全国34家三级甲等医院开展,共完成了818例受试者的服药观察。

为期36周的三期临床研究结果表明,“九期一”可明显改善轻、中度阿尔茨海默病患者认知功能障碍,与安慰剂组相比,主要疗效指标认知功能改善显著,认知功能量表(ADAS-Cog)评分改善2.54分(p

面对“量表”的问题,张振馨直言,之前使用的量表并不能准确的反映出轻度患者的状态,“那是针对中重度患者的。”

按照张振馨的说,原来的量表中设计的有关病人生活能力的问题就是,“你上个星期天去做什么了?”病人回答,“我去超市买了鱼回来。”“好,医生提前问了家属,发现病人答对了,那么这个问题就算过关了。”张振馨说,还有关于吃饭的问题,会问“吃饭的时候会洒得到处都是吗?”对于用这种问题来问中轻度的患者,张振馨并不赞同,“一般来说,只有重度的患者可能会在吃饭的时候弄得到处都是。”

张振馨觉得这样问太“粗”了,病人是否有好转,是根本看不出来的,所以现在的量表重新进行了设计,关于生活能力这一块,详细到“你星期天去哪里了?去哪个超市了?在什么地方,在什么路?你买的是什么鱼?花了多少钱”等等。“这些都要记住对于病人来说并不是一件很容易的事情。”张振馨说,之前很多细节记不住,吃药之后都记住了,那就是有了好转,“所以量表的设计是很有关系的。”

在张振馨看来,国际试验总是失败,有一个很重要的原因就是,量表的设计只是针对中重病人,但是对于症状较轻的病人没有任何的作用。

除了搜索资料,王磊还经常做的一件事情就是把他看到的资料转发在他加入的各种阿尔茨海默症的群里,这些群里,大多数人家中的病人已经患病2年以上,最长的也有五六年的。他们多都是子女,在照顾父母的同时,也承担着不小的经济压力。

看到“九期一”的消息后,张君第一时间就把链接发在了家庭群里,很快群里就炸锅了,都是问他,什么时候可以买到药的。“我姥姥老年痴呆好几年了,把家里人折腾的够呛。”张君说,最初并不知道姥姥得了老年痴呆,姥爷去世后,有段时间就觉得姥姥很奇怪,比如不认识家人,在家的时候还喊着要回家;比如晚上睡觉的时候会大喊大叫,老嚷嚷着要回家,一句话重复很多遍,“这几年保姆都换了不知道多少个。”最后没办法,只能张君母亲几人轮流去照顾老人。但最近一年姥姥频繁的发病,也让张君母亲姐弟几人苦不堪言。

有一次,姥姥又喊要回家的时候,张君的妈妈和舅舅带着老人去了医院,“医生当时不能肯定,就建议我们去大医院看看。”后来,姥姥被诊断为老年痴呆,病情中度,这让张君一家都很自责,“如果早点儿带姥姥去看,是不是会好一些?”

姥姥生病之后,张君加了很多群,也恶补了不少这方面的知识,家里也带姥姥去了不少医院,但不管是吃药,还是住院治疗,效果都不尽如人意。

事实上,王磊和张君都只是庞大患病群体家属的小小的缩影,这个群体的每个家庭每一天都盼望着能有一款药,可以治愈老年痴呆。

华金证券分析师郑巧指出,2015年全球老年痴呆患者4680万,这比2014年新增990万人。而国际阿尔茨海默症协会(ADI)给出的数据则是——平均每3秒全世界就有一例新增的阿尔茨海默病患。

另据统计数据,目前全球至少有5000万名阿尔茨海默症患者,到2050年时,这个数字将达到1.5亿。而我国是阿尔茨海默症患者人数最多的国家,预计到2050年,阿尔我国患者将达到4000万人。

而王磊和张君以及更多的病患家属关注的是“九期一”什么时候普通人能够用上,价格又会是多少,普通家庭能不能承受。

这些绿谷制药董事长吕松涛都曾给出过答案——药品价格既要让老百姓负担得起,也要在国际上有竞争力。不过北青报记者从张振馨教授处了解到的信息显示,“九期一”的定价并不高,最终可能的价格可能是每个月不到3000元。

按照吕松涛的说法,11月7日,“九期一”将在位于上海青浦区的生产线日前,将把“九期一”铺到全国的渠道。吕松涛称,上海浦东新区提供了40亩地用于“九期一”产业化,今年内就会动工,如果三年能够完成建设,可以满足200万患者用药的销售。

看到“九期一”获批消息的时候,北京某医院的医生李峰(化名)正在出差回京的高铁上,作为一名从医20年的神经内科医生,李峰当时还挺激动,“这真是一件好事情。” 李峰是北京某医院的主任医师,阿尔茨海默症恰好是他擅长的疾病之一。

意料之中,“九期一”很快“霸屏”。李峰也收到了不少朋友和同事转发的链接。当天回到家后,李峰顾不上休息,又翻阅了大量“九期一”的相关资料,“确实让人期待。”

隔天,李峰出门诊,正好碰到一名阿尔茨海默症的早期患者,“我和他说,运气挺好,治疗这病的药马上就要上市了。”李峰说,患者也特别高兴,还一直问什么时候都买到药。

而一名要求“匿名”的医生告诉北京青年报记者,阿尔茨海默症的致病机制非常复杂,目前并没有明确的结论,加上市面上治疗该病的药很少,治疗效果也十分有限,因此,碰到患此病的患者,对医生来说也是一种考验。

“当天看到消息以后,我们的同学群里还讨论了很长时间。” 该医生称,大家对于“九期一”确实都很期待,但他同时称,“如果数据全部准确的话。”

实际上,在北青报记者的采访中,医生们对 “九期一”都很看好,他们中间的不少人直言,这几天也看到了网上关于该药的质疑,但他们依然选择相信,“毕竟无论是对患者、对医生、对患者家人来说都是好事情。”

11月3日“九期一”的新闻发布会上,“九期一”的主要发明人、中国科学院上海药物研究所耿美玉研究员也介绍过“九期一”“有条件”获批的原因——考虑到阿尔茨海默病患者对药物需求量非常大,且“九期一”与致癌毒性没有任何相关性,此次国家药监局允许药品先上市,再在3个月内补交资料;同时,研究团队已与美国FDA、欧洲EMA完成了预答辩的沟通工作。

资料显示,全球各大制药公司在过去的20多年里,相继投入数千亿美元研发用于治疗阿尔茨海默症的新药,目前320余个进入临床研究的药物已宣告失败。其中1998-2014年共有123款阿尔茨海默症新药研发失败,成功率仅3.15%,远低于医药行业平均水平。

礼来、辉瑞、强生、罗氏、葛兰素史克、默沙东等全球顶尖药企,在阿尔茨海默症新药研发中都失败了。

2018年初,制药巨头辉瑞公司宣布,将停止研发阿尔茨海默症治疗药物,据公开报道,原因是该公司认为这种行为徒劳,且成本昂贵。

对于这一点,研究阿尔茨海默症几十年的张振馨感触颇深,她分析,国外很多国家研究此类药物失败的原因是药作用靶点只有一个,所以只能用在有毒的淀粉样蛋白上,其他位置都没有产生作用。而阿尔茨海默症的病因很复杂,目前有一种说法倾向于肠道菌群的紊乱,他们不良代谢产物通过血液进入脑子中,因此才产生了一大堆的问题,而“九期一”就是对肠道、血液、脑子等环节都能起到作用,所以效果才会这么好。

因此,张振馨呼吁,要尽早的去检查,“在只有记忆下降,工作和生活能力非常正常的时候就去检查,不要怕腰穿做脑脊液检查,只有这样,才能从根本上治疗。”

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